CAR-T细胞GMP实验室建设
干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,由于其具有再生各种组织器官和人体的潜在功能,医学界称为“万用细胞”。
一、工艺流程
干细胞制剂的标准操作流程包括原材料的采集、运输、接收,干细胞的培养、检测与质控、存储、复苏,不合格产品的处理等。
二、CAR-T细胞制剂GMP洁净工程的平面设计
干细胞分离和培养过程应在洁净环境中进行,其洁净要求应为B级背景下的局部A级。培养操作人员应当注意进出洁净室的相关规定。
1、对于清洗准备区(D级)
人员从东北角通过换鞋间(换鞋、洗手)、更洁净服间(穿洁净服)进入D级走道,再进入各自的操作间,操作完成后退出到D级走道,在更洁净服间脱掉洁净服后通过换鞋间退出。物品从西北角在拆外包间拆包后在缓冲间自净,再由D级区的操作人员将物品拿到D级区域进行分发、清洗、灭菌等操作,废弃物待操作结束后由缓冲间、拆外包间退出。
2、制剂生产区(B级)
人员通过换鞋间(换鞋、洗手)后男女分开更衣,逐个通过穿无菌内衣间后,进入穿无菌外衣间,然后进入B级前走道,再进入各自的操作间,操作完成后退出C级后走道,通过各自的脱衣间脱掉无菌服后退出车间,脱掉的无菌服通过缓冲间的传递窗进入洗衣间进行清洗、整理,再经灭菌后回到B级更衣间。进入B级的物品(采集物除外)均需要灭菌后进入洁净物品存放间,然后再由人员分发到各个操作间的传递窗,操作间的操作人员从传递窗中取出物品后进行操作,操作结束后废弃物由传递窗传递到后走道,再通过污物传递间消毒后退出车间。采集物在的接收间确认采集物外表完好、数据完整后进入消毒间进行外表面的消毒,再通过传递窗进入B级前走道,再分发到操作间,操作完成后制剂通过传递窗传递到C级后走道,再经过传递窗进入程序降温间降温后去存储。
三、CAR-T细胞制剂GMP洁净工程净化设计
干细胞制剂属于无菌制剂,但是不同于传统的无菌制剂,干细胞制剂全过程无法进行除菌过滤,且非完全密封状态下的细胞操作多,因此干细胞制剂的生产应在B级背景下的A级环境中进行。细胞(如分离、培养、灌装等)操作均在B级背景下的A2级生物安全柜中进行,生物安全柜既能提供A级的垂直气流保护制品,又能提供相对负压保证操作人员的安全。干细胞制剂有多批次同时进行的特点,B级操作间(如样本处理间、细胞培养间等)需要全排风,这样才能控制不同批次之间发生交叉污染的风险。然而后走道由于没有暴露操作,根据《干细胞制剂制备质量管理自律规范》的要求,背景环境设计为C级[1]。清洗准备区进行器具的最终清洗、包装、灭菌,根据《药品生产质量管理规范》的要求,该区域的背景环境设计为D级。
四、CAR-T细胞制剂GMP洁净工程配电设计
根据临床细胞治疗技术平台设置基本要求,重要的公用工程设备和关键的工艺设备需按照2级负荷供电。生物安全柜、培养箱等关键设备均配备UPS电源,供电时间不少于30min。
五、CAR-T细胞制剂GMP洁净工程给排水设计
干细胞制剂车间的B级区域不需要工艺用给水和排水管道,目的是避免污染制品和洁净区。在D级区的给水管道需设计防止回流的装置(如止回阀或者空气隔断装置),排水管道设计存水弯和液封,在存水弯处定期添加消毒液保证排水达标。
六、CAR-T细胞制剂GMP洁净工程装修要求
建筑装修选材需不产尘、不积尘、防潮、易清洗、耐腐蚀和符合防火规范的要求,洁净室的门需要加装闭门器,插座、开关、灯具等需选择嵌入式的设计和安装。
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